1.アユとニジマスの松果体と網膜におけるメラトニンリズムの検討


独立行政法人理化学研究所(野依良治理事長)は、空気中の酸素分子を※1である※2に取り込む反応(ジオキシゲナーゼ反応)を触媒する酵素の立体構造解析に成功し、この反応のメカニズムを明らかにしました。同反応を触媒する酵素「」※3の立体構造を明らかにしたもので、日本人が初めてこの反応を発見して以来、謎のままになっていた反応メカニズムが50年を経て、また日本の研究者によって解かれたことになります。これは、播磨研究所放射光科学研究センター城生体金属科学研究室の杉本宏研究員、城宜嗣主任研究員らの研究グループによる研究成果です。
生体内では、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの働きで、空気中の酸素分子とトリプトファンからビタミンなどの重要な成分へと変換されます。酸素分子が生体物質に取り込まれるというユニークな反応の発見は、今からちょうど50年前の1956年に、早石修博士(京都大学名誉教授、大阪バイオサイエンス研究所理事長)によってなされ、「酸素添加酵素の発見」として高く評価され当時の教科書を書き換える偉業となりました。
この反応は、ジオキシゲナーゼが鉄イオンを組み込んだ※4を※5としている構造が鍵を握っているとされていましたが、その分子構造が明らかにされることはなく、反応のメカニズムも謎のままでした。研究グループは、大型放射光施設（SPring-8）のとを使い、この酵素の構造を世界で初めて決定し、牛頭のような形をしていることを突き止めました。その構造情報をもとに、酵素のくぼみの中で進行するトリプトファンへの酸素分子添加反応が、酵素による水素原子の引き抜きではなく、二つの酸素原子と基質の直接反応というこれまで予想されていなかった独自のメカニズムで進むことが明らかになりました。
酵素によって変換されるトリプトファンは、タンパク質の部品となるほか、ホルモン・神経伝達物質・ビタミンBなどといった、人体にとって重要な化合物の素となります。また近年、トリプトファンの体内濃度によって、腫瘍やウイルスの増殖が制御されていることがわかってきています。このため、今回解析された立体構造情報と反応機構の知見をもとに酵素の働きをうまく制御することができると脳障害・加齢性白内障・がん・ウイルス感染に対する治療法の開発に貢献することが期待されます。
本研究成果は、されます。


3.アユとニジマスの松果体と網膜におけるAANAT mRNAの動態

世界のメラトニン市場はもともと統合されている。市場の主要プレーヤーには、Aspen Holdings、Nature's Bounty、Pfizer Inc.、Natrol, LLC.、Biotics Research Corporationなどがある（順不同）。

■ メラトニンはミンクのアリューシャン病の死亡率を減少させる。
14.J Pineal Res. 1996 Nov; 21(4):214-7.
Ellis LC. Department of Biology, Utah State University, Logan 84322-5305, USA.

メラトニンは松果体で分泌されるホルモンであり、アミノ酸のトリプトファンから. セロトニンを経由して合成される⽣理活性アミン誘導体である。

鈴木信雄教授と服部淳彦教授はこれまでに，骨のモデルとしてキンギョのウロコ（図1）を用いて，概日リズムを調節するホルモンであるメラトニンが破骨細胞（骨を溶かす細胞）の活性を抑制することを初めて見いだしています。そこで，重力のない宇宙において宇宙飛行士に引き起こされる破骨細胞の活性化による骨量の低下に対し，メラトニンが効くと考えられることから，国際宇宙ステーション「きぼう」日本実験棟において宇宙実験を行いました。

体の状態を一定に保つ（ホメオスターシスの維持）ために神経系、内分泌系、免疫系がお互いに密接な関係を保ちながら働いていています。内分泌系の情報伝達物質（メッセンジャー）がホルモン（hormone）です。ホルモンは全身のいたるところでつくられています。以前は内分泌臓器でホルモンがつくられ、血液中を流れて遠く離れた標的となる細胞（標的臓器）に到達して、そこで働くと考えられていました。最近では、つくられた場所のすぐ隣にある細胞（傍分泌）、またはつくられた細胞そのもの（自己分泌）に働くこともわかり、局所でも作用します。今では、体の中でいろいろな情報を伝え合うものの物質をまとめて、ホルモンと呼んでいます。ホルモンは非常に少ない量（50mプールいっぱいの水にスプーン１杯程度）で効果があります。

メラトニン（N-acetyl-5-methoxytryptamine）は夜間に

アリューシャン病（AD）はパルボウイルスの持続感染の結果起こる。
著しい高ガンマグロブリン血症を示し、免疫複合体は腎臓、肝臓、肺、動脈の病変を引き起こす。
メラトニンはアリューシャン病の野生種もしくはdemi系統とdemi/dark交差系統のミンクの両方を保護できた。
皮下に注射された蓄積型の生体アミンインプラントが有効であるとき、ミンク農場で自然発生した別の診断されていない病気に対してもやはり有効であった。
メラトニンの保護作用はフリーラジカルを除去する能力から生じるように思われるが抗酸化酵素の誘導や免疫の調整に起因するのかもしれない。
メラトニンはミンクのジステンパーに対しても有効である。

5.アユ松果体のメラトニン分泌概日リズムの生物時計による調節における転写と翻訳の役割

メラトニンは分子量232のアミンであり、生体内では生体リズムの同調作用、フリーラジカルの消

その酢酸リナリルが多く含まれ、その他の香気成分との絶妙なバランスでプロポーションを形成している
植物精油（エッセンシャルオイル）がラベンダーです。
防腐性や抗菌、害虫忌避、火傷など。様々なお悩みに対応した精油として、
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世界中の医学の歴史を見ても、その作用には一目置かれている100％天然の植物素材です。

本研究では，骨芽細胞（骨をつくる細胞）と破骨細胞が共存し，哺乳類の骨と同様のホルモン応答を示すキンギョのウロコを骨モデルとして用いた宇宙実験を実施しました。まず，ウロコの骨芽細胞でメラトニンが作られるとともに，宇宙空間ではメラトニンの合成が低下することを明らかにしました。そこで，メラトニンを添加した培地と無添加の培地でウロコを培養して比較したところ，メラトニン無添加の培地では，わずか3日間の培養でいくつもの破骨細胞が融合して多核化の活性型の破骨細胞になり，その破骨細胞がウロコにある骨質層の溝の幅を広げ，ウロコの骨吸収を促進していることが分かりました。さらにウロコの骨芽細胞において，骨吸収を促進する因子である（※2）の遺伝子発現が上昇し，骨吸収を抑制するホルモンである（※3）の遺伝子発現を抑制することも分かりました。他方，メラトニンを添加した培地で培養すると，ウロコの骨芽細胞におけるRanklの発現が抑制され，カルシトニンの発現が正常に戻ることが明らかになりました。


の応用を検討中である。 2,4-ジメトキシベンジルアミンを用いる 6-ヒドロキシメラトニンの蛍光定量法

本研究成果は，メラトニンが宇宙飛行中の宇宙飛行士の骨量減少を防ぐ予防薬として使用できる可能性を示しており，将来，メラトニンが宇宙飛行士の骨量低下の予防・治療薬に活用されることが期待されます。

松果体ではメラトニンの前駆物質である。 • 脳神経、腸神経では神経伝達物質 ..

１．背 景
呼吸によって体内に吸い込まれた酸素は、二つの役割を持っていることが知られています。一つは、生体に必要なエネルギーを生産することで、もう一つは、様々な物質に取り込まれて別の有用な物質をつくり出すことです。後者は「酸素添加酵素」の触媒作用の働きによります。
今から50年前、※6は、「分子状酸素が加わるのではなく、水分子の酸素原子が加わって水素がとれる(脱水素)」というのが、1927年にノーベル化学賞を受賞した大学者H.O.ウィーラント以来の定説でした。早石博士は、空気中の酸素分子をトリプトファンに取り込んでいる酵素があることを発見し、これを「酸素添加酵素(オキシゲナーゼ)」と名付け、トリプトファンの代謝経路を明らかにしました。つまり、生体酸化には脱水素酵素による脱水素反応の他に、酸素添加酵素によって触媒される酸素添加反応があることを発見したことになります。この発見は、それまでの教科書を書き変える大発見となりました。
現在でもオキシゲナーゼは、生化学分野では極めて重要な酵素として位置付けられており、今年、酵素発見から50周年で、発見50周年記念の学会が二つ日本で開催されるほどです。その後、この種類の酵素がいくつか発見され、人間をはじめ、動物、植物、微生物に広く分布し、アミノ酸、ビタミン、脂質、ホルモン類、薬物や毒物の代謝に重要な役割を果たしていることが明らかになってきました()。しかし、ヒトの「インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ」のような、二つの酸素原子を取り込ませることが可能で、鉄を含んだヘムを補因子として持っているタイプの酸素添加酵素であるジオキシゲナーゼに関しては、半世紀もの間、その分子構造が明らかにされることはありませんでした。二つの酸素原子を取り込むということは、分子状酸素を取り込むことと同じことであり、ジオキシゲナーゼの構造がわからないために、トリプトファンの中に分子状の酸素がどのような分子機構で取り込まれるのかは謎のままでした。

メラトニンは、松果体から分泌されるホルモンで、受容体MT1及びMT2 ..

アユ松果体のメラトニン分泌概日リズムを調節する生物時計の発振系において遺伝子の転写と翻訳はどのように関わっているのであろうか?このことを明らかにするため、mRNA合成阻害剤5,6-dichloro-1-β-D-ribofuranosylbenzimidazole(DRB)、およびタンパク質合成阻害剤CHXがアユ松果体のメラトニン分泌概日リズムに与える影響を調べた。恒暗条件下で灌流培養したアユ松果体に対して、8つの異なる時間帯に6時間の薬剤パルス処理を行い、引き続き恒暗条件下で培養した。メラトニン分泌量を指標として生物時計の位相変位を測定した結果、DRB、CHXの両者ともに生物時計の位相を変化させる時間帯があることが判明した。このことからメラトニンリズムを制御する生物時計の駆動には遺伝子の新たな転写と翻訳の双方が必要であることが判明した。DRB、CHXのパルス処理に対して位相変位の感受性が高い時間帯が複数存在したことから、生物時計の駆動には複数の遺伝子の周期的な発現が必要であることが示唆された。

う。トリプトファン、セロトニン、メラトニンはインドールアミンの一種である。 ※4 ヘム

メラトニン市場は予測期間中に10%以上のCAGRを記録すると予測される。市場は2020.のCOVID-19によってマイナスの影響を受けたが、現在はパンデミック前のレベルに達したと推定され、今後も安定した成長が見込まれる。

・・・・・・インドール－アルキルアミン及びそのアミド，例．セロトニン，メラトニン［7］, CC

脳組織にみいだせる生物学的活性芳香族アミンを脳内アミンと総称しているが、この中にはカテコールアミン、セロトニンおよびその他のアミンが含まれる。カテコールアミンは脳内でも生合成されるが、その経路はチロジン→3.4-ジオキシフェニールアラニン（DOPA）→ドーパミン→ノルアドレナリンであることが明らかにされている。末梢に投与したノルアドレナリン、ドーパミンは血液脳関門を通過しないので脳組織内には達しない。このうちノルアドレナリンは視床下部およびいわゆる網様体(reticular formation)に高濃度に分布し、一方ドーパミンは視床下部、尾状核およびレンズ核をはじめとする錐体外路系の諸核に選択的に局在する。これは両アミンがこの局在部分でなんらかの機能的役割を果たすことが推測される。事実錐体外路疾患であるパーキンソンニムズの場合錐体外路諸核のドーパミン量は減少し、前駆物質であるL-ドーパを投入すると、振戦、筋強剛、寡動などの神経症状が改善されることもドーパミンの生理的役割を示すものであろう。また躁うつ病のカテコールアミン仮説として中枢神経系の興奮に脳内ノルアドレナリンの増加、抑制に減少が深い関係を持ち、躁病患者で脳内ノルアドナリンの絶対的または比較的過剰、うつ病患者は減少を持つかも知れぬという意見、あるいは抗うつ剤が脳内ノルアドレナリンの増量をもたらすこともカテコールアミンの果す役割を示唆している。脳細胞中のカテコールアミンの約半分は顆粒分画に不活性の形で貯蔵され、約半分がcytoplasma中に活性の形で存在するとされ、前者はreleaseされて後者になる。レセルピンは遊離作用を持ちノルアドレナリ脳内濃度を低下させる。細胞質内のカテコールアミンはモノアミン酸化酸素やO-メチルトランスフェラーゼの働きで代謝され、ドーパミン→ホモワニリン酸
ノルアドレナリン
→ノルメタネフリン→ワニルマンデル酸
→３メトキシ－４－ヒドロキシフェニールグルコール
へと代謝産物を生じる。次にセロトニン(5-ハイドロキシトリプタミン)(5-HT)も脳内活性アミンの一つである。脳内でも5-ハイドロキシトリプトファン→セロトニンへと生合成され、セロトニン→5-ハイドロキシインドールアセトアルデヒド→５－ハイドロキシ醋酸へと代謝される。セロトニンも脳細胞内では顆粒内に貯蔵される。脳内局在は哺乳動物では扁桃核、梨状核、海馬角、中隔野を経て視床下部にいたるポリシナップス性下降線に沿った灰白質に多く含まれ、したがって情動に関係した自律神経系の機能に関係していると論ぜられている。カテコールアミン仮説をそのままセロトニンにかえたのがうつ病のセロトニン仮説で、うつ病疾患者尿中のトリプタミン減少、血中セロトニンの減少、髄液中5-ハイドロキシインドール醋酸の減少、うつ病自殺者の脳内セロトニン、５－ハイドロキシインドール醋酸の低下、うつ病患者に5-ハイドロキシトリプトファン(5-HTP)投与による症状改善などがこの仮説の裏付けとなっている。その他の脳内アミンとしては、β－フェニルエチルアミン、チラミン、トリプタミン、メラトニン、ヒスタミンその他の存在が報告されている。

注）本剤の承認された用法及び用量は「ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンとして ..

以上、本研究においては、魚類の松果体と網膜におけるメラトニンリズムの光と生物時計による調節機構について、アユとニジマスを対象として比較検討し、いくつかの興味深い知見を得た。本研究で得られた成果は魚類におけるメラトニンリズム研究のみならず、生物時計の発振機構および時刻情報伝達機構の解明にとって重要な基礎的知見となるものと思われる。

メラトニン作動性抗うつ薬|; ケタミン様薬剤|; 抗うつ薬の選択と投与|

「Is Melatonin the "Next Vitamin D"?（メラトニンは次のビタミンD？）」というタイトルのレビュー論文が発表された。ビタミンDは、当初は骨代謝との関連で注目され骨粗鬆治療薬としても用いられるようになったが、免疫機能を高めたり抗炎症作用など多彩な作用を有することが明らかになり、現在でも新たな知見がしばしば報告されている。睡眠関連ホルモンとして研究されてきたメラトニンも、そのような展開をみせるのだろうか。米国とオーストラリアの研究者による報告の一部を紹介する。4万字以上の長文の論文中では、アスリートでのメラトニン使用のメリットについても触れられている。

睡眠に不可欠な神経伝達物質であるセロトニンという成分、これは生体リズム・睡眠・体温調節をする生理活性アミンです。 ..

メラトニンは脊椎動物の松果体や網膜などで合成されるN−アセチル−5−メトキシトリプタミンの構造を持ったインドール化合物であり、その合成・分泌量が日中に低く夜間に高い日周リズムを示すことから体内に時刻情報を伝達するホルモンであると考えられている。多くの動物において、メラトニン分泌は光によって強く抑制され、また恒暗条件下においては約24時間周期のリズム(概日リズム)を示すことから、メラトニンリズムの調節には光と生物時計が深く関与していると考えられている。しかし数種のサケ科魚類では松果体におけるメラトニンリズムが恒暗条件下で消失することから生物時計による調節を欠いていることが知られている。そこで本研究では、松果体のメラトニンリズムが生物時計による調節を欠くニジマスと、生物時計により調節を受けるアユを対象として、メラトニンリズムの調節機構を生理学的、分子生物学的手法を用いて比較解析することを目的とした。その大要は以下のとおりである。

[PDF] 生殖とメラトニン ―卵巣加齢と生殖補助医療（ART）への応用―

4.アユ・ニジマス松果体のメラトニン分泌日周リズムの調節における転写・翻訳の役割