[PDF] 34 ドセタキセルが無効であった内分泌療法抵抗性前立腺癌に対して


がん薬物療法で誘発される悪心・嘔吐の発現頻度は，使用する抗がん薬の催吐性に大きく影響され，その程度を定義する分類は考案されているものの，確立されたものではない。本ガイドラインでは，海外のガイドラインと同様，制吐薬の予防的投与なしで各種抗がん薬投与後24 時間以内に発現する悪心・嘔吐（急性の悪心・嘔吐）の割合（％）に従って定義し，4 つに分類した。


[PDF] 前立腺癌 【DOC(75mg/㎡)療法】 インターバル

化学療法に入るタイミングを説明したものが、上の図です。転移（進行）がんでも、いきなり化学療法に入ることはありません。まずホルモン療法から始めます。
ホルモン療法を行っても、薬が効かなかったり、最初は効いていたのに、使っているうちにだんだん薬が効かなくなったりすることがあります。薬の効果はPSA値で判断します。PSA値が十分に下がれば効果ありと判断しますが、十分に下がらなかったり、逆に上がったりした場合は効果なしと判断します。
ホルモン療法で一般的な治療は、LH-RHアゴニスト（酢酸ゴセレリン/商品名ゾラデックス、酢酸リュープロレリン/商品名リュープリン）と、抗アンドロゲン薬（ビカルタミド/商品名カソデックス、フルタミド/商品名オダインなど）を併用するCAB療法です。LH-RHアゴニストの代わりに精巣摘除術を行う場合もあります。
CAB療法でPSA値が十分に下がった場合は、そのまま治療を続けます。多くの人がCAB療法でPSA値が十分に下がるので、すぐにドセタキセルで治療を始めることにはなりません。
ただし、少数の患者さんでPSA値が十分に下がらなかったり、上がったりすることもあり、その場合はドセタキセルによる治療を始めます。
一方、PSA値がある程度下がった場合は、そのままCAB療法を継続しますが、2、3年たって効果が落ちてきた場合は、抗アンドロゲン薬の種類を変えます。これを抗アンドロゲン交替療法といいます。
抗アンドロゲン薬を変えてもPSA値が上がる場合は、ドセタキセルによる治療を開始するか、もしくは女性ホルモン薬と抗がん薬の作用をあわせもったエストラムスチン（商品名エストラサイトなど）や、副腎皮質ステロイド薬などによる治療に切り替えます。
抗アンドロゲン薬を変えてPSA値が下がった場合は、そのまま治療を続けますが、薬が効かなくなってきたら、エストラムスチンや副腎皮質ステロイド薬などによる治療に切り替えます。この治療が奏効しない場合も、ドセタキセルによる治療を始めるタイミングとなります。
現在のところ、ドセタキセルを使った化学療法は最後の手段と考えられているので、ホルモン療法である程度効果があればなるべく続けるようにし、どうしてもがんの進行が止められないと判断した場合に、ドセタキセルを使った化学療法に踏み切るという流れになっています。

試験開始前8週以内に放射線療法もしくは放射線アイソトープ（ストロンチウム-89）による治療を受けた患者4.

去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としてドセタキセルは推奨されるか？ ..

抗癌剤のドセタキセルと「プレドニン」という副腎皮質ステロイド（内服）との併用で入院または外来化学療法センターにて治療します。化学療法1コースは下図のように3週間となります。問診や採血などで手注意深く副作用の有無をチェックしながら継続します。

抗がん薬の種類，投与量，併用抗がん薬により催吐性は異なっており，本ガイドラインではに示すようなリスク分類を行った。参考にした海外のガイドラインのコンセンサスレベルは高く，わが国のインタビューフォームの結果などと一致をみない内容もあるが，国内のエビデンスを重視した作成委員会のコンセンサスのもとで決定した。

治療抵抗性の進行前立腺癌に対するドセタキセル＋エストラムスチンとミトキサントロン＋プレドニゾンの比較

前立腺癌に対するホルモン療法は、ある程度の期間（この期間には個人差があります）継続すると効きにくくなる場合があり、このような病態を去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）と呼びます。去勢抵抗性前立腺癌に対しては、通常、外来にて内服薬の追加、変更あるいは対症療法などが用いられます。しかし、種々の外来治療でも病状が進行する場合は、抗癌剤による化学療法が必要になることがあります。

前立腺がん以外で重篤な合併症を有し、医学的リスクが高いと治験責任（分担）医師が判断した患者 たとえば、心臓・肺・肝臓・腎臓・血液などに関する疾患やアレルギー疾患、活動性の感染症や免疫不全により入院加療等の治療を要し、治験参加もしくは継続が困難な状態、またはそれに準ずる状態であると治験責任（分担）医師が判断した場合5.

[PDF] 内分泌療法抵抗性前立腺癌に対する ドセタキセル療法の治療経験

前立腺がんの化学療法は、精巣腫瘍（せいそうしゅよう）や膀胱（ぼうこう）がんの治療と違って、根治をめざすものではありません。抗がん薬を使いながら、がんの増殖や痛みを抑え、がんと上手につきあっていく治療法です。
化学療法の対象となるのは、転移（進行）がんの患者さんで、ホルモン療法を続けた結果、薬の効き目が悪くなってきた場合です。限局がんや、局所進行がんの患者さんは対象にはなりません。また、転移（進行）がんであっても、初めから化学療法を行うことはありません。ホルモン療法だけで十分対応できる場合もあるので、最初にホルモン療法を試してみることが大切です。
前立腺がんの化学療法に使う抗がん薬はドセタキセル（商品名タキソテール）という点滴用の薬で、日本では2008年に前立腺がんに対して健康保険が適用されました。
ドセタキセルは微小管阻害薬とも呼ばれています。細胞の分裂には細胞中にある微小管というたんぱく質がかかわっていますが、ドセタキセルはこの微小管の働きをじゃまする性質をもつ薬です。ドセタキセルによってがん細胞は分裂できなくなり、死滅します。
また、ドセタキセルはアンドロゲン受容体の働きを抑える力もあるとされています。アンドロゲンは男性ホルモンの総称で、男性ホルモンであるテストステロンは、細胞の男性ホルモンの受け皿であるアンドロゲン受容体を介して作用するしくみになっていますが、その働きを抑えてしまうのです。前立腺がんは男性ホルモンで増殖する性質があり、ドセタキセルはこの経路も抑えることで、より効果を高めているのです。
さらにドセタキセルには骨転移によっておこる疼痛（とうつう）をやわらげる働きもあると考えられています。
ドセタキセルは抗がん薬のなかでは副作用の少ない薬ですが、手足のしびれやむくみ（浮腫（ふしゅ））などがみられるため、この副作用対策として、副腎（ふくじん）皮質ステロイド薬のプレドニゾロン（商品名プレドニゾロン、プレドニンなど）、あるいはデキサメタゾン（商品名デカドロンなど）を併用するのが一般的です。

G-CSFによって骨髄中の顆粒球が増加し、結果として顆粒球の一種である好中球が末梢血中に増加します。G-CSF自体に腫瘍を抑制する効果はありませんが、G-CSF製剤の投与によって化学療法の有害事象（副作用）である好中球減少症を予防、または改善することができます。


転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）の治療法として、ドセタキセル＋プレドニゾン併用療法は米国で承認されて

悪心は嘔吐しそうな不快感であり，延髄嘔吐中枢の求心性刺激の認識を表す。また，嘔吐は胃内容物を強制的に排出させる運動で，幽門部が閉ざされ胃底部や下部食道括約筋の弛緩と横隔膜や腹筋の収縮によって胃の内容物が排出され引き起こされる。嘔吐中枢に影響を及ぼす病態に反応して起こり，入力経路としては，大脳皮質（頭蓋内圧亢進，腫瘍，血管病変，精神・感情など），化学受容体（代謝物，ホルモン，薬物，毒素など），前庭器（姿勢，回転運動，前庭病変など），末梢（咽頭～消化管・心臓・腹部臓器などの機械受容体，消化管など化学受容体など）がある。

応性前立腺癌患者に対するドセタキセルとデキサメタゾンによる併用の有効性・安全

注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが，わが国では使用可能な薬剤。
注3: 下線付きの薬剤は30 年以上前に開発された薬剤（アムルビシン，ネダプラチン，ピラルビシンを除く）。 （3）注射抗がん薬における催吐性リスクに応じた制吐薬の選択 がん薬物療法における基本的な制吐薬として，NK1受容体拮抗薬，5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾンの3 剤があり，これらを催吐性リスクによって使い分けていく（→，，制吐療法アルゴリズム，制吐薬治療のダイアグラム）。最近のQI 調査においては，催吐性リスクに応じた適切な制吐療法をどの程度行っているか，それを確実に行う体制が整備されているかが評価項目となっており，施設全体の取り組みであるという認識が必要である。 5-HT3受容体拮抗薬は，第1 世代，第2 世代と多くの種類があるが, 最大限の制吐効果を得るために最新の高価な薬剤を使っても有効性の優劣が明確でない場合もある。抗がん薬の催吐性リスクだけでなく, どの化学療法レジメンで, どのような制吐レジメンを用いるかで, 第一世代と第二世代の使い分けが示されており（→）, 有効性が同等であればより安価な方を選択し適切に制吐療法を行っていくことが推奨される。 がん患者では，抗がん薬以外にも支持療法や併存症に対する治療薬を併用している場合が多いため，薬物相互作用によるそれぞれの薬効の変化にも留意した選択・用量調節が必要である（→）。 （4）経口抗がん薬における催吐性リスク評価と制吐療法 経口抗がん薬における催吐性リスクについては，MASCC/ESMO ガイドライン2016 を参考に作成委員会内でコンセンサスを確認し, それ以外の薬剤については承認申請時のデータ，代表的な臨床試験の報告をもって に示すリスク分類とした。わが国で使用頻度の高いテガフール・ギメラシル・オテラシル（S-1）では，悪心の発現頻度は3～54％，Grade 3/4 は0.2～7.1％，嘔吐の発現頻度は14～28％，Grade 3/4 は1.2～4.3％と報告されており，軽度リスクに分類した。トリフルリジン・チピラシル（TAS-102）は悪心と嘔吐の発現頻度がそれぞれ48％，28％であることから中等度リスクに，アレクチニブは悪心の発現頻度が13％であり軽度リスクに分類した（→）。レンバチニブでは悪心の発現頻度が41%, Grade 3 が2.3％であり, 中等度リスクに分類した。 注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが，わが国では使用可能な薬剤。 （5）制吐療法の評価 現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが，これは制吐療法の評価方法ではない（→）。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では，悪心・嘔吐が「ない」，「我慢できる」から，「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では，がん薬物療法施行後0～120 時間の完全制御割合，0～24 時間の完全制御割合（急性），24～120 時間の完全制御割合（遅発性）などが評価項目として用いられている（）。しかし，医療者は過小評価の傾向が指摘されており，悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており（）, 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。 1） 佐伯俊昭．制吐薬適正使用ガイドラインに関するアンケート調査．癌と化療．2015; 42: 305-11． 2） 渡部智貴，半田智子，加藤裕久．日本国内の臨床試験に基づく抗がん剤の催吐性リスク分類．癌と化療．2015; 42: 335-41． 3） 有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG版(CTCAE v4.0 - JCOG）
（accessed January 18, 2018） 4） Tamura K, Aiba K, Saeki T, et al. Testing the effectiveness of antiemetic guidelines: results of a prospective registry by the CINV Study Group of Japan. Int J Clin Oncol. 2015; 20: 855-65. 5） PRO-CTCAE™ 日本語版.
（accessed January 18, 2018） 6） Yana T, Negoro S, Takada M, et al. PhaseⅡ study of amrubicin in previously untreated patients with extensive-disease small cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group（WJTOG）study. Invest New Drugs. 2007; 25: 253-8. 7） Kimura K, Yamada K, Uzuka Y, et al. PhaseⅠ study of N4-behenoyl-1-1-beta-d-arabinofuranosylcytosine and its phaseⅡ study in adult acute leukemia. Current chemotherapy and immunotherapy. Proceedings. 12th International Congress of Chemotherapy, pp 1306-8, 1982. 8） 太田和夫．ネダプラチン（Nedaplatin）について．癌と化療．1996; 23: 79-87． 9） 塚越茂．Pirarubicin（THP-Adriamycin）について．癌と化療．1998; 15: 2819-27． 10） Fujiyama S, Shibata J, Maeda S, et al. Phase I clinical study of a novel lipophilic platinum complex（SM-11355）in patients with hepatocellular carcinoma refractory to cisplatin/lipiodol. Br J Cancer. 2003; 89: 1614-9. 11） 斉藤達雄．Nitrosourea 系新規抗癌剤ACNU｛1-（4-Amino-2-methyl-5-pyrimidanyl）methyl-2-（2-chloroethyl）-3-nitrosourea hydrochloride｝のPhaseⅠおよびPhaseⅡStudy．癌と化療．1977; 4: 105-18． 12） 正岡徹，他．造血器腫瘍性疾患におけるMCNU の臨床第Ⅱ 相試験．Chemotherapy．1985; 33: 271-8． 13） 木村禧代二．共同研究によるVidesine sulfate の固形腫瘍に対するPhaseⅡStudy．癌と化療．1983; 10: 2036-42． 14） 犬山征夫．ペプレオマイシン．癌と化療．1980; 7: 1498-504． 15） Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiode-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015 ; 372: 621-30. 16） Seto T, Kiura K, Nishio M, et al. CH5424802（RO5424802）for patients with LK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer（AF-001JP study）: a single-arm, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2013; 14: 590-8. 17） Vidula N, Rugo HS. Cycline-dependent linase 4/6 inhibitors for the treatment of breast cancer: a review of preclinical and clinical data. Clin Breast Cancer. 2016; 16: 8-17. 18) Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al. Osimertinb for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 ; 17 : 1643-52. 19) Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012; 119: 1123-29 20) Flaherty KT, Robert C, Hersy P, et al. Improved survival with MEK inhibitor in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 ; 367: 107-14. 21) Dummer R, Duvic M, Scarisbrick J, et al. Final results of multicenter phase II Study of the purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitor forodesine in patients with advanced cutaneous t-cell lymphomas (CTCL) (Mydosis fungoides and Sé zary syndrome). Ann of Oncol . 2014 ; 1807-12.

結果、PSAの劇的な改善を認めた症例を経験したので報告する。 症例

がん薬物療法を行う医療者のstate-of-the-art は，最適な治療方針のもとに適切な薬物療法を選択し，安全に，苦痛と後遺症を最小限にしながら，治療強度を維持して最大限の効果を導くことである。各がん種における治療ガイドラインが整備され，Cancer Board も充実してきたことで，適切な薬物療法の選択が容易になされるようになった。さらに各施設内では薬物療法のレジメンを登録制にして管理するようになり，電子カルテの普及による自動計算も導入され，処方に至るまでは一般化され安全性も担保されてきている。しかし，投与後の反応には個体差があり，副作用として出現する苦痛に対してはさらに個別の対応になるため，各種支持療法は熟知しておく必要がある。がん薬物療法によって発現する悪心・嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting; CINV）は，催吐の機序が解明され，そこに作用する薬剤が開発された現状においても，患者が苦痛と感じる代表的な副作用であるため，これを適切に制御することは重要な意味をもつ。わが国では，海外のガイドラインを参考に，現状に即したガイドラインを作成し，評価も行なってきた, 。の登場や新たな制吐に関するエビデンスの新出があり，これらを含めた制吐薬適正使用ガイドライン2015 年10 月（第2 版）一部改訂版（ver.2.2）の公開に至った。

[PDF] 去勢抵抗性 前立腺がんの 一次治療としての DTX+PSL 療法について

ドセタキセル療法3コース目の10日目です。3コースとも投与中の副作用は特になく、バイタルサインの変化も見られませんでした。
1、2コース目は、投与後から便秘が強くみられましたが、今回は酸化（マグミット）とセンノシド（プルゼニド）の投与により、特に便秘は見られていません。
昨日の採血で好中球減少が見られたため、G-CSF製剤（フィルグラスチム〈グラン〉）を投与中です。発熱は見られませんが、体温（腋窩温）が37.5℃を超えたら発熱性好中球減少症（FN）として治療の必要があるので、発熱に注意が必要です。

例）投与前日から 3 日間、デキサメタゾン 1 日 2 回 8mg/回

ドセタキセル療法は、副作用の強さによっては2コース目から外来での投薬が行われるため、服薬管理を患者さん自身が行うことができるか、観察しておくことが必要です。特に、ステロイドを使用している場合には、急な服用中断によって体調を崩すことにつながるため、観察して自宅での服薬管理を可能にするよう退院前に対策を立てておくことが必要になります。